국소 진행성 및 소수 먼 곳 전이가 있는 전립선암에서 수술적 치료의 근거

Rationale of Surgery in Locally Advanced and Oligometastatic Prostate Cancer

Article information

Korean J Urol Oncol. 2016;14(3):97-108
Publication date (electronic) : 2016 December 31
doi : https://doi.org/10.22465/kjuo.2016.14.3.97
Department of Urology, Eulji General Hospital, Eulji University School of Medicine, Seoul, Korea
문경태, 유탁근
을지대학교 의과대학 을지병원 비뇨기과학교실
Corresponding Author: Tag Keun Yoo Department of Urology, Eulji General Hospital, Eulji University School of Medicine, 68 Hangeulbiseong-ro, Nowon-gu, Seoul 01830, Korea E-mail: ytk5202@eulji.ac.kr Tel: +82-2-970-8305, Fax: +82-2-970-8517
Received 2016 July 29; Revised 2016 August 28; Accepted 2016 September 06.

Trans Abstract

There is no clear consensus for the best treatment of men with locally advanced prostate cancer. As a first step, radiation therapy or primary hormone therapy or radical prostatectomy with extended pelvic lymph node dissection is used. But it seems impossible to have a good oncologic result with single treatment modality. Traditionally, external beam radiation therapy with adjuvant hormone therapy is most preferred treatment method in locally advanced prostate cancer and radical prostatectomy has not been routinely used because of high rates of margin positive and lymph node metastasis. But, recently published articles showed that surgery in multimodal setting is effective treatment modality and not inferior to radiation therapy in oncologic outcomes. Perioperative morbidities of surgery and incontinence rates are similar to surgery of organ confined diseases, and patients with primary radiotherapy seem to have high rate of lower urinary tract symptoms and radiation related complications compared with radical prostatectomy with adjuvant radiotherapy. There is still controversy in regard to performing surgery for locally advanced prostate cancer. We review the studies with surgery in locally advanced prostate cancer and compare with radiation therapy in multimodal setting, and review the studies with surgery in oligometastatic prostate cancer.

서 론

전립선암은 전세계적으로 남성에서 두번째로 흔한 암이며 전체 암 중의 15%를 차지하는 빈도가 높은 질환이다[1]. 전립선암은 그 진행 단계에 따라 국소 전립선암(localized prostate cancer), 국소 진행성 전립선암(locally advanced prostate cancer), 진행성 전립선암(advanced prostate cancer)으로 분류할 수 있으며 국소 진행성 전립선암은 전립선에 국한되지 않고 전립선 피막이상을 침범한 T3, T4 단계의 전립선암을 의미하며 먼 곳 전이가 없이 국소 골반 림프절 전이만 있는 전립선암도 이 범주에 포함된다[2]. 전립선 특이항원(prostate-specific antigen, PSA) 선별검사가 널리 시행되면서 초기 단계의 저위험도 국소 전립선암(low risk localized prostate cancer)의 진단율이 높아짐에 따라 전립선암의 치료율은 높아졌으며 전립선암으로 인한 사망률은 매우 감소하였다[3]. 그러나 아직도 많은 환자들이 국소 진행성 및 진행성 전립선암 단계에서 진단이 되고 있으며 2001–2007년의 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database 를 분석해보면 약 80%의 환자들만이 국소 전립선암으로 진단되며 나머지 10%–20%의 환자들은 국소 진행성 이상의 단계에서 전립선암을 진단받고 있다[4]. 1998년 D'Amico 등은 전립선암을 치료 후 생화학적 기능 상실(biochemical failure)이 발생할 수 있는 위험도에 따라 세 그룹으로 분류하였고 이후 다양한 기관에서 치료의 방향 및 예후를 예측하기 위해 임상적 병기, 치료 전 PSA 수치 및 조직검사의 Gleason 등급에 따라 전립선암을 저위험도(low risk), 중간 위험도(intermediate risk), 고위험도(high risk)로 분류하였으며 국소 진행성 전립선암은 모든 연구에서 생화학적 재발률이 높고 예후가 불량한 고위험도로 분류되어 있다[58]. 국소 진행성 전립선암의 치료에는 방사선 치료 단독 또는 호르몬 치료 단독보다는 방사선 치료와 호르몬 치료 병합 요법이 우수한 것으로 알려져 있어 현재까지 일차 치료로써 시행되고 있으며 근치 전립선 절제술은 높은 수술절제면 양성, 림프절 전이 가능성 및 재발의 가능성 때문에 국소 진행성 전립선암의 치료로는 적합하지 않은 것으로 알려져 왔다[912]. 그러나 최근 골반 림프절 절제술을 포함한 근치 전립선 절제술도 국소 진행성 전립선암에서 다각도 치료(multimodal)의 한 부분으로써 인정되고 있으며 European Association of Urology 지침 및 National Comprehensive Cancer Network 지침에서도 치료의 선택으로 제시되고 있다[7,8]. 이에 국소 진행성 전립선암에서 근치 전립선 절제술의 역할을 알아보고자 한다.

임상적 T3 병기의 병리학적 병기 재설정

전립선암의 임상적 병기는 최종 조직학적 병기와 일치하지 않을 수 있다. Xylinas 등[13]은 임상적 병기가 T3N0인 환자 100명의 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술의 병리학적 결과를 보고하였는데 21명의 환자에서 전립선 피막 침범이 없는 T2c 전립선암으로 병가가 낮추어졌다. 또한 수술 전 시행한 골반 computed tomography (CT) 혹은 magnetic resonance imaging (MRI)에서 림프절 전이가 없는 것으로 알려져 있던 17명의 환자에게서 조직학적으로 림프절 전이가 확인되었으며 경 직장 조직검사의 Gleason 등급과 근치 전립선절제술의 Gleason 등급도 다르게 보고될 수 있음을 발표하였다. Gerber 등[14]은 임상적 병기 T3인 환자들의 근치 전립선 절제술의 결과를 분석하였고 수술 후 9%의 환자에게서 전립선의 피막 침범이 없는 T2 병기로 낮추어졌음을 보고하였으며, Carver 등[15]은 임상적 병기 T3인 환자들 중 24%의 환자들에게서 병리학적 병기가 T2 병기로 낮추어졌음을 보고하였다. 최근 임상적 병기 설정에 multiparametric MRI가 가장 널리 사용되고 있으며 발표된 메타 분석에 따르면 T3 병기 진단에 있어서 민감도는 0.61 (95% confidence interval [CI], 0.49–0.64), 특이도는 0.88 (95% CI, 0.88–0.91)로 분석되어 아직까지는 정확한 병기에 대한 정보를 얻기에는 부족함이 있다[16]. 따라서 근치 전립선 절제술을 시행함으로 전립선암의 정확한 병기와 Gleason 등급에 대한 정보를 얻을 수 있고 이에 따른 적절한 치료와 예후 예측을 하는데 도움을 줄 수 있다. 위의 연구들에서 보고하는 바와 같이 임상적 병기 T3인 환자들 중 9%–24%에서는 수술 시행 후 병리학적 병기가 피막의 침범이 없는 T2 병기 이하로 병기의 재설정이 일어난다. 이러한 환자들은 추가 치료 없이 근치 전립선 절제술 단독 시행만으로 전립선암을 치료할 수 있어 추가적 보조 방사선 치료 및 보조 호르몬 치료에 따른 합병증을 피할 수 있다[17,18]. 또한 이러한 환자들은 근치 전립선 절제술 시행으로 전립선 특이항원을 생산하는 전립선 조직의 완벽한 제거가 이루어져 혈중 PSA 수치는 미검출 수치(undetectable PSA)에 도달한다. 따라서 PSA의 주기적 측정으로 전립선암이 재발된 환자들의 조기 발견이 가능하며 이에 따른 구제 치료(salvage treatment)의 조기 시행을 가능할 수 있게 해 줄 수 있다[19,20].

근치 전립선 절제술 시의 고려사항

국소 진행성 전립선 절제술에서 근치 전립선 절제술 후 절제면 양성(margin positive)은 병기, Gleason 등급, 술자의 경험 및 수술 방법(i.e., open vs. laparoscopic vs. robotic assisted)등에 따라 차이가 있을 수 있지만 매우 높은 확률로 발생한다[21,22]. Vora 등[23]은 국소 전립선암으로 진단되어 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들을 분석하였다. 이 중 병리학적으로 국소 진행성 전립선암으로 진단된 환자들의 절제면 양성률은 로봇 복강경 수술에서 47.1%, 개복수술에서 51.4%가 나타났다고 보고하였고 Lightfoot 등[24]은 로봇 복강경 아래 근치 전립선 절제술을 시행한 환자 중에서 pT3를 보이는 환자들의 절제면 양성은 47%였다고 보고하였다. 국소 진행성 전립선암 환자들은 골반 림프절 전이가 흔하게 일어난다. Xylinas 등[13].에 의하면 술 전 CT 혹은 MRI에서 골반 림프절 전이가 없었던 임상적 병기 T3N0의 환자 중 17%의 환자들에게서 술 후 조직학적으로 골반 림프절 전이가 발견되었으며 Briganti 등[25].에 의하면 임상적 병기 T3의 골반 림프절 전이의 위험비(odds ratio)는 T1에 비해 29.54로 분석되었다(p<0.001). 수술 가장 자리 양성 및 림프절 전이의 존재는 근치 전립선 절제술 후 생화학적 재발(biochemical recurrence) 혹은 전립선암의 진행(clinical progression)의 중요한 예후 인자로 알려져 있다[2630]. 따라서 국 소 진행성 전립선암의 근치 전립선 절제술 시행 시에는 확장 골반 림프 절제술(i.e., laterally, the upper limit of the external iliac vein; caudally, the femoral canal; proximally, the bifurcation of the common iliac artery; medially, the lateral wall of the bladder; and inferiorly, the floor of the obturator fossa and the internal iliac vessels)을 시행하여야 하며 수술 가장 자리 양성률을 줄이기 위해 전립선의 첨부 박리를 확실히 하여야 하며 또한 정낭은 완전히 제거되어야 하며 경우에 따라서는 방광목의 일부분도 제거해야만 할 수 있다[31]. 국소 진행성 전립선암 환자들의 근치 전립선 절제술 시에는 수술 가장자리 양성률을 줄이기 위해 일반적으로 적어도 종양이 있는 측의 신경혈관다발은 넓은 절제술(wide excision)을 시행하여야 한다고 알려져 왔다. 하지만 일부 연구들에 의하면 국소 진행성 전립선암 환자들에게 신경혈관다발 보존술을 시행한다 하더라고 수술 가장 자리 양성률 및 종양학적 결과에 차이가 없는 것으로 분석되어 양측 신경 보전술을 시행할 수 있다고 주장하고 있다[32,33].

수술 후 보조 치료

최근 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 보조 방사선 치료(adjuvant radiation therapy)의 효과에 대한 3개의 무작위 임상 연구(randomized clinical trials)가 발표되었다(Table 1). European Organisation for Research and Treatment of Cancer trial 22911에서는 pT2–3N0인 환자들을 대상으로 시행하였고 보조 방사선 치료는 생화학적 무재발 생존율(biochemical recurrence free survival)에는 이득이 있었으나 진행 자유 생존율(progression free survival) 및 전체 생존율(overall survival)에는 이득이 없는 것으로 분석되었다[34]. SWOG trial 8794l에서는 pT3N0M0의 환자들에게 보조 방사선 치료는 술 후 경과 관찰에 비해 전이 자유 생존율(metastasis-free survival) 및 전체 생존율에 이득이 있는 것으로 나타났으며 ARO 96-02/AP 09/95 trial에서는 근치 전립선 절제술 후 PSA가 검출되지 않은 pT3N0 병기의 환자들에게 수술 후 60 Gy의 보조 방사선 치료를 시행함으로 생화학적 무재발 생존율 및 진행 자유 생존율의 향상을 가져올 수 있다 발표하였다[3537]. 많은 연구들에서 수술 전 신 보조 호르몬 치료(neoadjuvant hormone therapy)는 생존율에 이득이 없는 것으로 보고하였다[14,3842]. 하지만 수술 후 보조 호르몬 치료는 림프절 전이가 있는 고위험도의 국소 진행성 전립선암에서 전립선암 진행 자유 생존율, 전립선암 특이 생존율 및 전체 생존율에 이득을 줄 수 있다고 알려져 있다[4346]. Messing 등[45]은 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 조직학적으로 골반 림프절 전이가 확인된 환자들을 대상으로 조기 보조 호르몬 치료의 효과에 대해 발표하였다. 수술 후 3 개월 내에 호르몬 치료를 시행한 환자들과 경과 관찰을 한 환자들을 분석하였고 조기 호르몬 치료는 전체 생존율, 전립선암 특이 생존율 및 진행 자유 생존율에 이득이 있는 것으로 분석되었다. 또한 Schubert 등[46]은 절제면 양성의 pT3b 전립선암에서 수술 후 3개월 내에 보조 호르몬 치료를 시행함으로 생화학적 진행(biochemical progression)을 낮출 수 있다 하였다. 최근 재발의 위험성이 높은 국소 진행성 전립선암의 예후 향상을 위해 다각도 치료(multimodal therapy)가 시도되고 있으며 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 보조 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 같이 시행하는 것이 보조 방사선 치료만 시행 하는 것보다 생화학적 무재발 생존율을 높일 수 있다고 보고되고 있다[47,48]. 따라서 재발의 위험성이 높은 고위험도의 국소 진행성 전립선암의 생존율을 높이기 위해서는 단일 치료만으로는 충분하지 않아 다각도 치료가 권장되며 최근 치료지침에서는 국소 진행성 전립선암에서 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술을 시행하는 경우 보조 방사선 치료를 시행하도록 권고하고 있으며 림프절 전이가 확인되는 경우에는 보조 호르몬 치료도 병합하도록 권고하고 있다[7,8].

Randomized controlled trials for efficacy of adjuvant radiation therapy

일차 방사선 치료와 근치 전립선 절제술 간의 종양학적 결과 비교의 한계

근치 전립선 절제술과 방사선 치료 간의 결과에 대한 직접적인 종양학적 결과 비교에는 제한이 있다. 첫째, 대부분 후향적 연구이며 예후가 좋을 것으로 판단되는 사람에게 수술을 시행하는 경향이 있으며 이에 선택 편향(selection bias)이 존재할 것이다[49]. 둘째, 치료 후 PSA 기저수치(nadir PSA value)에 대한 정의가 두 치료 간에 다르며 이에 생화학적 재발에 대한 기준도 두 치료 간에 다르기 때문에 두 치료 간에 직접적인 비교가 힘들다[50]. 셋째, 수술을 시행하는 경우 병기의 재설정이 시행된다. 임상적 병기(clinical state)와 병리학적 병기(pathologic stage)가 다를 수 있고 수술을 시행하는 경우 약 10%–20%의 환자에서 병리학적 저병기 설정(pathologic down staging)이 발생하며 이러한 환자에서는 추가 치료(adjuvant therapy)를 시행하지 않을 수 있고 치료 방법(treatment modality)이 다르게 적용될 수 있다[1315]. 또한 국소 진행성 전립선암의 치료는 방사선 치료 및 수술과 같은 국소 치료 단일로는 불충분하며 대부분의 환자들에게서 보조 치료를 시행하고 있다. 따라서 나타나는 종양학적 결과들이 국소 치료에 대한 효과인지 보조 치료에 의한 효과인지 판단하기가 어렵다. 최근까지 국소진행성 전립선암의 치료에서 수술적 치료는 높은 수술가장자리 양성 및 림프절 전이의 위험 때문에 선호되지 않았다[51]. 또한 방사선 치료 단독 또는 호르몬 치료 단독보다는 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병합하는 것이 생화학적 무재발 생존율 및 전체 생존율에 이득이 있는 것으로 밝혀져 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병합하도록 권고하고 있다[911]. 아직 잘 계획된 전향적 비교 연구는 없으나 최근 국소 진행성 전립선암의 다각도 치료의 일부분으로 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술이 여러 기관에서 시도되고 있으며 이에 대한 종양학적 연구 결과도 아래의 기술과 같이 호의적으로 발표되고 있다.

T3 병기의 전립선암에서 수술 단일 치료에 대한 연구

일반적으로 국소 진행성 전립선암은 높은 확률의 수술 가장 자리 양성 및 골반 림프절 전이가 관찰되기 때문에 수술 단독 치료로는 국소 치료(local treatment)의 성공을 가져오기 힘들다[2630]. 하지만 일부 연구에서는 주위 장기 침범이 없고 림프절 전이가 없는 T3N0 병기의 환자에게 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술을 단독으로 시행한 결과를 보고하였고 제한된 경우에서는 시도할 수 있다고 주장하였다. Van den Ouden 등[52]은 임상적 병기 T3 전립선암 환자들에게 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술을 단독으로 시행하여 그 결과를 보고하였는데 10년 후 전체 생존율은 60%, 전립선암 특이 생존울은 72%로 분석되어 국소 전립선암의 수술 후 결과와 차이가 없다고 주장하였다. Van poppel 등[53]은 임상적으로 림프절 전이가 없는 T3a 병기 및 PSA 값이 10 ng/mL 미만인 환자들의 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 단독 시행한 환자들을 분석하였는데 5년간 PSA 자유 생존울이 60% 이상으로 나타났었다. Freedland 등[17]은 임상병기 T3a 환자들 중 수술만 단독으로 시행한 56명의 환자들을 분석하였고 수술 15년 후 49%의 환자들에서 PSA 자유 생존율을 보였으며 전이 자유 생존율 및 전립선암 특이 생존율은 각각 73%, 84%로 관찰되었다. 이러한 연구들은 일부 국소 진행성 전립선암 환자에게 수술 후 추가 보조 치료 없이 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 단독 시행만으로도 우수한 종양학적 결과를 가져올 수 있다고 주장하고 있다.

T3−4 전립선암의 다각도 치료 결과 비교

일반적으로 국소 진행성 전립선암은 높은 수술 가장 자리 양성률, 림프절 전이 위험 및 재발의 위험 등으로 인해 방사선 치료 및 근치 전립선 절제술과 같은 국소 치료 단일 시행으로는 치료가 불충분하다고 알려져 있으며 현 치료 지침에서도 다각도 치료를 시행하도록 권고하고 있다[7,8]. 2005년 Ward 등[54]은 임상적 병기기 T3인 842명의 전립선암 환자들의 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술의 결과를 후향적으로 분석하여 발표하였다. 대부분의 환자들(78%)은 보조 호르몬 치료 혹은 방사선 치료를 시행하였으며 5년, 10년, 15년 전립선암 특이 생존율은 각각 95%, 90%, 79%로 분석되어 같은 기간 동안에 수술 받은 임상적 병기 T2인 환자들과 비교하여 유의한 차이가 나지 않는 것으로 분석되었다. 이에 근치 전립선 절제술은 다각도 치료의 한 방면으로 국소 진행성 전립선암 환자들에게 시행할 수 있 다 주장하였다. Hsu 등[55]은 200명의 일측성의 국소 진행성 전립선암(T3)의 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 10년 추적 관찰 결과를 보고하였다. 56%의 환자에게 추가 보조 치료 또는 구제 치료를 시행하였고 5년, 10년의 전체 생존율은 각각 95.9%, 77.0%, 전립선암 특이 생존율은 98.7%, 91.6%, 생화학적 무재발 생존율은 59.5%, 51.1%로 분석되었다. 이에 국소 진행성 전립선암 환자에서도 수술적 치료가 높은 종양 조절 성적과 생존율을 보이며 다각도 치료의 한 부분으로 시행될 수 있다고 하였다. 여러 연구들에서 다각도 치료의 일차 치료로써 수술과 방사선 치료를 시행한 환자들의 예후를 비교 하였다(Table 2). Boorjian 등[56]은 임상적 병기 T3 이상, Gleason 점수 8 이상 혹은 PSA 20 ng/mL 이상의 환자들에서 일차 치료로 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술과 외부 방사선 치료(external beam radiation therapy)를 시행한 환자들의 장기 생존율을 후향적으로 비교하였다. 수술적 치료를 시행한 환자 중 40.6%의 환자들은 보조 호르몬 치료 혹은 방사선 치료를 시행하였으며 일차치료로 외부 방사선 치료를 시행한 환자들 중 56.5%의 환자들은 보조 호르몬 치료를 시행하였다. 환자들을 수술을 시행한 환자, 외부 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 시행한 환자, 외부 방사선 치료만 시행한 환자로 나누어 분석하였으며 각각의 10년 전립선암 특이 생존율은 92%, 92%, 88%로 분석되었다(p=0.06). 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들과 외부 방사선 치료와 호르몬 치료를 동시 시행한 환자들 간의 먼 곳 전이의 발생 및 전립선암으로 인한 사망률의 차이는 보이지 않았다. 이에 국소 진행성 전립선암을 포함한 고위험도 전립선암에서 다각도 치료의 한 부분으로 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술의 시행이 외부 방사선 치료와 보조 호르몬 치료의 병합 요법과 비교하였을 때 비슷한 장기 간의 종양학적 성적을 보인다고 하였다. Akakura 등[57]은 T2b–3N0의 임상적 병기를 보이는 95명의 환자를 대상으로 일차 치료로써 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술과 외부 방사선 치료 간 예후에 대한 전향적 연구(prospective randomized trial)를 시행하였다. 모든 환자들은 수술 혹은 방사선 치료 8주 전부터 호르몬 치료를 시작하였고 진행의 증거가 있을 시까지 지속하였다. 10년 후의 시점에서 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들과 외부 방사선 치료를 시행한 환자들의 생화학적 무재발 생존율, 임상적 진행 자유 생존율, 전립선암 특이 생존율 및 전체 생존율은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. Saito 등[58]은 국소 진행성 전립선암 환자(cT3N0M0) 209명을 후향적으로 연구하였다. 5년, 10년 전립선암 특이 생존율은 근치 전립선 절제술 및 보조 호르몬 치료를 시행한 환자들과 외부 방사선 치료 및 보조 호르몬 치료를 시행한 환자들 간에 차이가 없는 것으로 분석되었다. Johnstone 등[59]은 1995년부터 2001년까지 7년 간의 SEER database를 분석하여 임상적으로 T4N0–1M0인 1,093명의 환자들의 치료 방법에 따라 예후를 분석하였다. 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술을 시행한 72명의 환자 중에서 50명의 환자들은 수술적 치료만 시행하였고 나머지 22명의 환자들은 보조 방사선 혹은 호르몬 치료를 시행하였다. 수술적 치료를 시행한 환자들은 방사선 치료 단독 및 호르몬 치료 단독으로 시행한 환자들에 비해 생존율이 높았으며 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 동시 시행한 환자들과 비슷한 생존율 을 보여주고 있는 것으로 분석되었다. 이와 같이 많은 연구들에서 T3–4 단계의 전립선암 환자들에게 보조 치료를 병합한 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술은 기존에 선호되어 왔던 방사선 치료 후 보조 호르몬 치료와 비교하여 종양학적 결과가 차이가 없는 것으로 나타나고 있으며 치료의 선택이 될 수 있는 것으로 보여지고 있다.

Comparable studies with multimodal therapies in locally advanced prostate cancer

N1 전립선암의 치료 결과 비교

국소 림프절 전이가 있는 환자(N1M0)들에게 수술 혹은 방사선 치료와 같은 국소 치료가 재발률 및 생존율의 향상을 가져올 수 있는가에 대한 전향적 연구는 아직 없는 상태이다. 그러나 여러 후향적 관찰 연구에서 국소 림프절 전이가 있는 환자들에게 호르몬 치료 단독 시행을 하는 경우 10년 전립선암 특이 생존율은 40%–55%, 국소 치료를 함께 시행하는 경우 60%–85%로 발표되어 국소 림프절 전이가 있는 경우에도 호르몬 치료 단독보다 국소 치료를 병행함에 생존율의 향상을 가져올 수 있다고 발표하였다(Table 3)[6067]. Ghavamian 등[60]은 골반 림프절 전이가 있는 환자들에게 근치 전립선 절제술과 골반 림프절 절제술 동시 시행한 환자들과 골반 림프절 절제술만 시행한 환자들 간의 10년 생존율을 비교하였다. 환자들은 수술 후 고환 절제술을 통한 조기 보조 호르몬 치료를 시행하였다. 근치 전립선 절제술과 골반 림프절 절제술을 동시 시행한 환자들의 10년 생존율은 66%, 골반 림프절 절제술만 시행한 환자들의 10년 생존율은 28%로 분석되어 골반 림프절 전이가 있는 환자라도 근치 전립선 절제술을 시행함으로 생존율의 향상을 가 져올 수 있다고 보고하였다. Boorjian 등[61]은 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 병리학적으로 림프절 전이가 확인된 환자들의 장기간 추적 관찰 결과를 발표하였다. 대부분의 환자들에게 보조 호르몬 요법을 병합하였고 10년 전립선암 특이 생존율은 85.8%, 생화학적 무재발 생존율은 56%라 보고하였다. Engel 등[65]은 골반 림프절 절제술 시에 조직학적으로 전이가 확인된 환자들 중 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들과 시행하지 않은 환자들 간에 예후를 비교하였다. 대부분의 환자들은 보조 호르몬 치료를 시행하였으며 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 5년, 10년 생존율은 각각 84%, 64%로 나타났으나 시행하지 않은 환자들은 각각 60%, 28%로 나타나 림프절 전이가 있더라도 근치 전립선 절제술을 시행함으로 생존율의 향상을 가져올 수 있다 하였다. 이와 같이 골반 림프절 전이가 존재한다 하더라도 호르몬 단독 치료를 시행하는 것보다 방사선 치료 혹은 근치 전립선 절제술 같은 국소 치료를 시행함으로 생존율의 향상을 가져올 수 있다. 여러 연구들에서 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 보조 방사선 치료를 시행하여 골반 림프절 전이가 있는 환자들의 생존율을 높이기 위한 시도를 하고 있다. Da Pozzo 등[68]은 250명의 골반 림프절 전이가 있는 환자들을 후향적으로 분석하여 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 후 보조 호르몬 치료만 시행한 환자들보다 보조 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병합한 환자들의 5년, 8년 및 10년 전립선암 특이 생존율 및 전체 생존율의 향상을 가져올 수 있다 발표하였고 Abdollah 등[69]은 보조 방사선 치료를 함으로써 전립선암으로 인한 사망의 위험비가 0.37으로 감소되었다고 발표하였 다(p<0.01). 아직 국소 림프절 전이가 있는 환자들에게 국소 치료로써 근치 전립선 절제술과 방사선 치료 간에 무작위 배정 연구(randomized control study)는 없는 상황이나 일차 치료로써 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 생존율은 방사선 치료를 시행한 환자들의 생존율과 차이가 없는 것으로 보여지고 있다. 국소 림프절 전이가 있는 환자들에게 수술 후 보조 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병합하는 방법과 외부 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병합하는 방법 간의 재발률 및 생존율을 비교하는 전향적 연구는 아직 발표되지 않은 상황이라 수술을 시행함으로 얻는 이득에 대해서는 논란이 있다. 그러나 수술 후 보조 방사선 치료를 함에 생존율의 향상을 가져올 수 있다는 연구 결과들이 있어 아직 논란이 있으나 국소 림프절 전이가 있는 환자에게서 근치 전립선 절제술 및 골반 림프절 절제술 시행 후 보조 방사선 치료와 보조 호르몬 치료를 병행함으로 좀 더 나은 종양학적 결과를 가져올 수 있는 것으로 보여지고 있다.

Treatment outcomes of patients with regional lymph node positive prostate cancer

소수 먼 곳 전이가 있는 전립선암에서 근치 전립선 절제술 시행에 관한 연구

전립선 특이항원 선별검사가 널리 시행되면서 전이성 전립선암 상태에서 진단되는 환자의 비율은 매우 감소하였다[3]. 그러나 2003년부터 2009년까지의 SEER database를 분석해보면 아직도 약 4%의 환자들은 전이성 전립선암 단계에서 진단이 되며 5년 생존율은 약 30% 정도로 그 예후가 매우 불량하다[70]. 이러한 전이성 전립선암 환자는 모든 치료지침에서 호르몬 치료를 시행하라 권장되고 있으며 수술 및 방사선 치료와 같은 국소 치료는 적합하지 않는 것으로 알려져 있다[7,8]. 그러나 일부 연구들에서 세포감퇴(cytoreductive)의 목적으로 근치 전립선 절제술을 시도하고 있다. 이들은 수술을 통해 전립선암의 크기를 줄임으로써 일차종양에서 분비하는 순환 종양 세포(circulating tumor cells)의 농도를 낮출 수 있으며 종양 자체에서 분비하는 interleukin-6와 같은 종양의 성장을 촉진하는 싸이토카인의 농도를 낮출 수 있다고 주장하였다. 또한 호르몬 치료를 받고 있더라도 전립선 내의 androstenediol의 양은 감소하지 않기 때문에 수술을 시행함으로 전립선암의 성장을 촉진하는 호르몬의 양을 줄일 수 있다고 주장하였다[7173]. Culp 등[74]은 2004년부터 2010년까지의 SEER database를 사용하여 전이성 전립선암으로 처음 진단된 환자들을 초기 치료 방법에 따라 분류하였고 근치 전립선 절제술을 시행한 환자, 근접 방사선 치료(brachytherapy)를 시행한 환자 및 수술 및 근접 방사선 치료를 시행하지 않은 환자들로 나누어 비교하였 다. 외부 방사선 치료만 시행한 환자들은 상기 연구에서 제외하였으며 수술 혹은 근접 방사선 치료 후 보조 외부 방사선 치료를 시행한 환자들은 따로 분류하지 않았다. 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 5년 전체 생존율 및 전립선암 특이 생존율이 가장 우수한 것으로 분석되었고 나이, PSA 수치 및 M 단계에 따른 세부 분석을 하더라도 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 예후가 우수한 것으로 분석되었다. Heidenreich 등[75]은 bone scan 검사상 3개 미만의 hot spot이 나타나는 골 전이가 있는 환자들 중에서 후복막의 광대한 림프절 전이가 없고, 3 cm 이상의 림프절 전이가 없고 내장기관으로의 전이가 없는 환자들만을 대상으로 근치 전립선 절제술을 시행한 환자와 호르몬 치료만을 시행한 환자들 간에 종양학적 성적을 비교하였고 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 진행 자유 생존율, 전립선암 특이 생존율 및 전체 생존율이 모두 우수하게 분석되었다. 또한 호르몬 불응성 전립선암(castration resistant prostate cancer)으로 가게 되는 기간도 근치 전립선 절제술을 한 환자들은 40개월, 호르몬 치료만 시행한 환자들은 29개월로 조사되어 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 종양학적 성적이 더 우수한 것으로 분석되었다. 하지만 상기 연구들은 후향적 분석이었고 건강한 사람 및 예후가 좋을 것으로 예상되는 환자들에게 수술을 시행하였을 것으로 예상되는바 그 결과를 해석하기에는 제한점이 있다. 아직까지 진료지침에서는 먼 곳 전이가 있는 전립선암 환자들에게는 일차적으로 호르몬 치료를 시행하여야 한다고 명시되어 있으나 최근에는 일부 소수의 전이만 있는 환자들에게 세포감퇴의 목적으로 근치 전립선 절제술을 시행하고자 하는 시도가 있다. 현재 전이성 전립선암 환자들에게 방사선 치료 혹은 근치 전립선 절제술과 같은 국소 치료가 효용성이 있는지에 대한 2상 연구가 진행 중에 있으며 추후 그 효용성에 대해 밝혀야 한다고 생각한다[76].

치료 후 합병증과 삶의 질에 대한 고찰

대부분의 연구에서 국소 전립선암과 국소 진행성 전립선암의 근치 전립선 절제술 시 수술 시간, 수혈량 및 주요 합병증의 발생률은 차이가 없다고 보고하고 있다[7781]. 골반 림프절 절제술을 시행함에 따라 림프 낭종(lymphocele)이 발생할 수 있으며 Briganti 등[82]은 개복 아래 시행한 제한 골반 림프절 절제술 시 4.6%에서 림프 낭종이 발생하였고 확장 골반 림프절 절제술 시에는 10.3%의 환자에게서 림프 낭종이 발생하였다고 하였다. Keskin 등[83]은 로봇 복강경하 확장 골반 림프절을 시행하였는데 9%의 환자들에게 림프 낭종이 발생하였으며 이 중 28% (전체 환자의 2.5%)의 환자들에 게서만 증상을 일으키는 림프 낭종이 발생하였다고 하였다. 이러한 림프 낭종의 발생을 줄이기 위해서는 림프절 박리 시에 클립 등을 사용하여 림프관을 확실히 결찰 해 주어야 한다[8486]. 림프 낭종이 발생된다 하더라도 대부분의 경우에는 자연히 소실되며 경피적 배액술 및 수술적 제거 등의 시술이 필요한 경우는 전체환자의 0%–2% 미만으로 극히 드문 경우에만 발생하는 것으로 알려져 있다[7783]. 치료 후 환자의 삶의 질의 변화는 치료 방법의 결정에 있어서 매우 중요한 문제이다. 근치 전립선 절제술은 수술 후 요실금 및 발기부전에 대한 합병증이 있으며 시간이 지남에 따라 회복되는 것으로 알려져 있다. 요실금의 정의에 따라 그 유병률은 다르게 보고될 수 있으며 2000부터 2007년까지의 SEER database를 분석한 연구에 따르면 근치 전립선 절제술을 시행한 환자들의 약 6%의 환자들이 수술 후 2년 이내에 항 요실금 수술(anti-incontinence surgery)을 시행한 것으로 나타났다. 그러나 전립선암의 T 병기 및 림프절 전이 여부에 따른 요실금 발생률에는 차이가 없었으며 수술 방법 및 수술 후 보조 방사선 치료 여부도 요실금 발생에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 70세 미만에서는 5.66%, 70–75세에서는 7.29%, 75세 이상에서는 8.43%의 환자들이 근치 전립선 절제술 후 2년 내에 항 요실금 수술을 시행하는 것으로 나타나 젊은 환자들에서는 요실금의 발생이 낮은 것으로 분석되었다(p<0.01)[87]. 수술 후 발기능의 회복은 신경 보존의 유무, 나이, 술 전 발기력 등이 중요한 예후 인자이며 Krishnan 등[88]은 일측 신경 보존술만 시행한 경우 술 후 2년 내에 33%의 환자에서 발기능의 회복을 관찰하였고 양측 모두 제거한 경우에도 13%의 환자에게서 발기능의 회복이 일어남을 관찰하였다. 외부 방사선 치료는 약 30%–40%의 환자들에게서 발기부전이 발생하는 것으로 알려져 있다[8991]. 그러나 일반적으로 국소 진행성 전립선암에서는 국소 치료 후 보조 호르몬 치료를 병행하기 때문에 실제 발기능의 저하는 더 많은 환자에게서 일어날 것으로 생각한다. 여러 연구들에서 근치 전립선 절제술과 외부 방사선 치료 간의 합병증을 비교하였고 외부 방사선 치료가 치료 후 요실금 발생률에는 우수한 결과를 보여 주었으나 장 기능(bowel function) 및 하부 요로 증상의 발생에 있어서는 근치 전립선 절제술이 우수한 결과를 보여주었다[9295]. Hung 등[93]은 75세 이상의 환자에게서 방사선 치료를 시행한 결과를 보고하였는데 80.2%의 환자들은 하부 요로 증상으로 약물을 복용하였으며 21.9%의 환자들은 방광 출구 폐색을 호소하였고 16.7%의 환자에서는 경요도 전립선 절제술 혹은 방광 경부 절재술과 같은 비뇨기계 시술을 시행하였다고 한다. 또한 28.1%의 환자에서는 방사선 방광염(radiation cystitis), 12.5%의 환자에서는 방사선 직장염(radiation proctitis) 이 발생하였다고 하였다. 또한 Wallis 등[96]은 방사선 단독 치료를 시행한 환자들은 수술 후 보조 방사선 치료를 시행한 환자들에 비해 방사선 용량 차이로 인한 합병증 발생률이 높아지며 병원 입원률, 직장 시술(rectal or anal procedure) 및 개복수술(open surgeries)에 대한 위험이 증가한다고 발표하였다.

결 론

국소 진행성 전립선암의 치료에 있어서 단일 치료로는 부족하며 다각적 치료(multimodal therapy)가 필요한 것은 분명하나 가장 적합한 치료가 무엇인가에 대한 논란은 여전히 있다. 현재까지는 보조 호르몬 치료를 병합한 일차 방사선 치료가 많은 비뇨기과 의사들에 의해 가장 널리 사용되고 있는 치료 방법이다. 아직 논란은 있으나 확장 골반 림프 절제술을 포함한 근치 전립선 절제술은 다각도 치료의 한 부분으로 고려될 수 있으며 여러 연구들에서 우수한 종양학적 결과를 가져올 수 있다고 발표하였고 기존의 일차 방사선 치료와 보조 호르몬 치료와 비교하여 종양학적 결과가 열등하지 않는 것으로 보여진다. 또한 수술을 시행함으로 정확한 병리학적 병기에 대한 정보를 얻을 수 있고 이에 따른 적합한 치료 및 예후 판정에 사용될 수 있다. 술기의 발전으로 근치 전립선 절제술 후 골반 림프절 절제술을 시행함으로 발생하는 합병증의 발생률도 매우 낮은 것으로 보고되고 있다. 추후 잘 계획된 전향적 연구가 필요하겠으나 국소 진행성 전립선암 환자에게서 다각도 치료의 일부분으로 확장 골반 림프 절제술을 포함한 근치 전립선 절제술의 시행을 고려할 수 있으며 치료의 선택이 될 수 있다고 보여진다.

Notes

이해관계(Conflict of Interest)

저자들은 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.

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Table 1.

Randomized controlled trials for efficacy of adjuvant radiation therapy

Study (reference) Median follow-up (y) Primary endpoints Hazard ratio with adjuvant RT 95% CI p-value
EORTC trial 22911[34]. 10.6
 Inclusions: pT2–3N0M0, R0–1 BCR free survival 0.49 0.41–0.59 <0.001
 Time from RP until start of adjuvant RT, < 16 wk Progression free survival 0.81 0.65–1.01 0.054
Overall survival 1.18 0.91–1.53 0.20
SWOG trial 87941[35]. 12.7
 Inclusions: pT3N0M0, R0–1 Metastasis free survival 0.71 0.54–0.94 0.016
 Time from RP until start of adjuvant RT, <18 wk Overall survival 0.72 0.55–0.96 0.023
ARO 96-02/AP 09/95 trial36,37 9.4
 Inclusions: pT3N0M0, R0–1 BCR free survival* 0.53 0.37–0.79 0.002
 Time from RP until start of adjuvant RT, < 12 wk Progression free survival 0.51 0.37–0.70 <0.001

RT: radiation therapy, CI: confidence interval, EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, BCR: biochemical recurrence, RP: radical prostatectomy with pelvic lymphadenectomy, SWOG: southwest oncology group, ARO: arbeitsgemeinschaft radiologische onkologie.

*

Result of 5 years after treatment.

Table 2.

Comparable studies with multimodal therapies in locally advanced prostate cancer

Study (reference) Inclusion Treatment modalities OS (%)
CSS (%)
PFS (%)
BFS (%)
5 y 10 y 5 y 10 y 5 y 10 y 5 y 10 y
Boorjian et al[56]. cT3–4N0M0 or RP and/or aRT and/or aHT 77 92 85
GS ≥ 8 or RT+aHT 67 92 88
PSA ≥ 20 RT alone 52 88 81
Akakura et al[57]. cT2b–3N0M0 RP+aHT 67.9 85.7 83.5 71.1
RT+aHT 60.9 77.1 66.1 76.0
Saito et al[58]. cT3a-bN0M0 RP+aHT 87.3 66.5 93.8 71.4
RT+aHT 94.9 70.0 96.6 93.6
HT alone 66.1 17.2 88.6 62.3
Johnstone et al[59]. CT4N0–1M0 RP and/or aRT and/or aHT 72.6
RT+aHT 71.1
RT alone 61.8
HT alone 41.5

OS: overall survival, CSS: cancer specific survival, PFS: progression free survival, BFS: biochemical recurrence free survival, RP: radical prostatectomy with pelvic lymphadenectomy, RT: radiation therapy, aRT: adjuvant RT, HT: hormone therapy, aHT: adjuvant HT, GS: Gleason score, PSA: prostate-specific antigen.

Table 3.

Treatment outcomes of patients with regional lymph node positive prostate cancer

Study (reference) No. of patients Follow-up (y) Overall survival (%)
Cancer-specific survival (%)
Biochemical free survival (%)
5 y 10 y 5 y 10 y 5 y 10 y
Radical prostatectomy with adjuvant hormone therapy
 Ghavamian et al[60]. 79 8.3 85.6 66.4 88.0 78.8
 Boorjian et al[61]. 507 10.3 94 86 69 56
 Engel et al[65]. 688 6.7 84 64
Radiation therapy with adjuvant hormone therapy
 Zagars et al[62]. 72 6.2 92 69 91 80
 Robnett et al[64]. 79 6.7 86 53 90 81
 Whittington et al[67]. 45 3.5 82 62
Hormone therapy alone
 Ghavamian et al.*[60]. 79 8.3 64.2 28.0 68.4 38.5
 Zagars et al[62]. 183 9.4 83 46 41 25
 Schroder et al. [63] 119 13 68 30 77 48
 Engel et al. *[65] 250 5.3 60 28
*

All patients performed pelvic lymphadenectomy only.

Results of 12 years after treatment.

Results of 6 years after treatment.