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Korean J Urol Oncol > Volume 18(1); 2020 > Article
신장 암 세포에서 Transient Receptor Potential Melastatin-Subfamily Member 7 억제에 의한 Tissue Inhibitors of Metalloproteinase 발현의 변화

Abstract

Purpose

Recent studies have shown that transient receptor potential melastatin-subfamily member 7 (TRPM7) may enhance cancer cell growth, migration and invasion of human renal cell carcinoma (RCC). We investigated how TRPM7 regulated progression of RCC by interacting with matrix metalloproteinase (MMP)/tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) pathway.

Materials and Methods

We performed a wound healing assay and a transwell migration to examine the migration of RCC cells and transwell invasion assay to assess the invasion of RCC cells. Western blot analysis was used to show the expression of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2.

Results

The migration and invasion of RCC cells were markedly suppressed by siRNA targeting TRPM7. Lowering of TRPM7 increased MMP-2 expression and induced no change in MMP-9 expression. Strikingly, TRPM7 silencing suppressed the expression of TIMP-1 and TIMP-2.

Conclusions

These results suggested that MMP-independent action of TIMPs may take part in the enhancing effect of TRPM7 on the progression of RCC.

서 론

서구화된 식습관, 평균 수명의 증가, 국가 암 검진 및 등록 실시 등의 사회적 환경의 변화로 전립선암 및 방광암과 더불어 신장암의 유병률이 증가하고 있으며,1 특히 초음파촬영술과 컴퓨터 단층 촬영이 비뇨기계 암 선별 검사로 활용되면서 신세포암(renal cell carcinoma)의 진단율이 증가하고 있다.2 신장암의 대부분을 차지하는 신세포암의 원인 과 발병기전은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않고, 대부분 우연히 발견되거나 증상 없이 진행된 상태로 발견되는 경우가 많으므로,3,4 신세포암의 발병과 진행 과정에 관여하는 인자들의 상호 관계를 이해하고 이를 통해 전이 및 예후의 지표로 활용할 수 있는 인자를 밝히는 것은 의의가 크다고 하겠다.
세포기질의 단백분해는 암세포의 증식과 전이를 조절하는 주요한 과정 중 하나이다.5 기저막과 세포기질의 단백분해를 통해 세포의 이동을 촉진하는 작용을 하는 matrix metalloproteinase (MMP)는 수십 종이 전신에 산재해 있으며, 발생 과정과 염증 반응에 관여함이 알려져 있다.5,6 이들 중 특히 MMP-2와 MMP-9의 발현이 신세포암의 예후와 밀접하게 관련되어 있음이 보고되었다.7 Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP)는 다양한 종류의 MMP 조절에 관여하는 내재성 인자로, MMP 의존적이거나 독자적으로 암세포의 침윤, 종양 발생 및 전이에 관여함이 알려져 있다.8 특히 TIMP1과 TIMP2는 신세포암 예후와 관련 있는 것으로 보고된 MMP-9와 MMP-2의 활성을 선택적으로 각각 억제하는 것으로 보고되었다.7 비특이적 양이온 통로인 transient receptor potential 통로는 여러 조직에서 세포의 증식, 분화, 및 세포 사멸에 관여하는 것으로 알려져 있으며,9 특히 melastatin-subfamily에 속하는 transient receptor potential melastatin-subfamily member 7 (TRPM7)은 전립선, 유방, 대장 등 여러 조직에서 암 세포의 증식과 전이에 관련되어 있어 이들 암의 진단이나 치료에 활용할 가능성이 제시되었다.10 신세포암에서도 TRPM7이 Src 경로나 Akt 경로를 통해 신세포암의 증식과 전이에 관련되어 있음이 최근 보고되었다.11,12 그러나 신세포암의 발생 및 전이에 관여하는 TRPM7의 작용과 암세포의 증식과 전이를 조절하는 주요한 과정 중 하나인 세포기질 단백분해에 관여하는 MMP/TIMP계와의 관련성에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 따라서 이 연구에서는 신세포암 세포에서 TRPM7에 의한 세포 이동과 침윤 조절에 MMP-2, MMP-9, TIMP1, TIMP2 활성 조절과 관련되어 있는지 밝히고자 TRPM7에 대한 짧은 간섭 RNA (small interfering RNA, siRNA)로 TRPM7 발현을 억제한 후 MMP-2, MMP-9, TIMP1, TIMP2의 발현을 scrambled siRNA 처리한 대조군과 비교하였다.

대상 및 방법

1. 세포배양

신세포암 세포주인 ACHN 세포는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA)에서 분양 받았으 며, 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS, Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)과 1% 항생제(100-mg/L strepto-mycin, 100-U/mL penicillin)가 포함된 Rosewell Park Memorial Institute 1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였고 매 48시간마다 계대 배양하여 적정수의 세포를 유지하였다. TRPM7에 대한 siRNA 처리군과 scrambled siRNA을 처리한 대조군으로 나누어 siRNA 형질주입 24시간 후에 다음의 모든 실험을 수행하였다.

2. TRPM7 siRNA Transfection

TRPM7 유전자 발현을 억제하기 위하여 TRPM7에 대한 siRNA (BiONEER, Daejeon, Korea)를 제작하여 형질 주입하였다. 실험에 사용한 siRNA의 염기서열은 다음과 같다: scrambled siRNA sense 5'-CCUACGCCACCAAUUUCG-3', antisense 5'-ACGAAAUUGGUGGCGUAGG-3'; TRPM7 siRNA sense 5'-CUGAAGUCAUUCUGCAACU-3', antisense 5'-AGUUGCAGAAUGACUUCAG-3'. 형질 주입의 확인은 TRPM7 mRNA와 단백질의 발현을 확인하였다(Fig. 1).

3. Western Blotting Analysis

ACHN 세포에 적당량의 lysis buffer (20 mM Tris-HCl [pH, 7.5], 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM be-ta-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4, 1 μg/ml leupeptin)과 1 mM phenymethylsulfonyl fluoride를 첨가하여 4℃에서 1시간 이상 반응시킨 후, 단백질을 분리하였다. 동량의 단백질을 sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel을 이용하여 전기영동으로 분리한 다음 nitrocellulose membrane으로 옮 겨 skim milk 용액으로 비특이적인 단백질들과의 반응을 차단하였다. 이후 nitrocellulose membrane을 수회 세척 후 적정 1차 항체를 처리하여 4℃에서 16-18시간 반응시킨 다음 2차 항체(goat anti-rabbit 또는 goat anti-mouse, IgG)와 상온에서 2시간 반응시켰다. 이후 enhanced chemiluminoesence solution (Amersham Life Science Corp., Little Chalfont, England)과 반응시켜 특정단백질의 발현 양을 분석하였다. 본 실험에서 사용된 TRPM7에 대한 1차 항체는 Alomon Labs (Jerusalem, Israel)에서 구입하였고, 그 외 항체들은 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA)에서 구입하였다. 각 항체의 희석배수는 다음과 같다. anti-TRPM7 (1:200); anti-MMP-2 (1:200); anti-MMP-9 (1:200); anti-TIMP-1 (1:200); anti-TIMP-2 (1:200), anti- actin (1:2000).
Fig. 1.
The knockdown efficiency of siTRPM7 in ACHN cells. TRPM7 mRNA (A) and protein (B) expression was evidently decreased in TRPM7 siRNA treated cells compared with the scrambled siRNA treated control cells. ACHN cells were seeded in 6-well plates and transfected with TRPM7-siRNA for 24 hours. TRPM7: transient receptor potential melastatin-ubfamily member 7, siRNA: small interfering RNA.
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4. Wound Healing Assay

ACHN 세포를 6 well plate에 1×105개씩 접종하고 48시간 배양한 다음 TRPM7에 대한 siRNA를 형질 주입하고 24시간 후에 90% 이상 포화된 세포 단층에 피펫 팁으로 일정한 크기의 인위적인 간극을 만들었다. 이후 세포가 없는 간극을 메우는 세포의 이동 정도를 현미경(배율 ×100)으로 0시간, 24시간, 48시간에 사진 촬영하여 비교 관찰하였다.

5. Transwell Migration Assay

TRPM7 siRNA나 vehicle을 형질 주입하고 24시간 경과 후에 ACHN 세포의 이동량의 변화를 측정하였다. 배양액으로 세척한 구멍 크기가 8 μm인 트랜스웰(transwell cell culture inserts, Corning, Corning, NY, USA)을 깔고 그 상단부에 형질 주입 24시간 경과한 1.25×105개의 세포를 접종하였다. 세포 이동을 통해 트랜스웰의 아래로 빠져나와 트랜스웰 하단에 부착되어 있는 세포를 0.2% crystal violet 용액(Sigma-Aldrich Chemical Co., St. Louis, MI, USA)으로 염색하고 도립현미경(배율 ×400)으로 일정한 면적의 세포 수를 무작위로 20군데를 세어 평균치를 구하였다.

6. Transwell Invasion Assay

TRPM7 siRNA 처리군과 vehicle 처리한 대조군에서 형질주입 24시간 후에 ACHN 세포의 침윤 활동의 변화를 측정하였다. 구멍 크기가 8 μm인 트랜스웰을 Matrigel (BD Biosciences, Mississauga, ON, Canada)로 처리한 후 무균실험대에서 완전히 건조시켰다. 기저부 방에는 20% FBS를 함유한 배지를 담고, 세포 배양액으로 세척한 matrigel 처리된 트랜스웰을 깔고 그 상단부에 형질 주입 24시간 경과한 1.25×105개의 세포를 접종하였다. 6시간 경과 후 트랜스웰의 하단부로 빠져나온 세포를 0.2% crystal violet (Sigma-Aldrich Chemical Co.)으로 염색하고 도립현미경(배 율 ×400)으로 일정한 면적의 세포 수를 무작위로 20군데를 세는 실험을 4회 반복하여 일정면적을 통과한 세포 수의 평 균값을 구하였다.

7. 통계 분석

용액 실험 결과는 평균값과 표준편차로 표시하였고, IBM SPSS, ver. 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하여 독립표본 T 검증을 시행하였고, 통계적 유의성은 p<0.05를 유의한 것으로 판정하였다.

결 과

1. TRPM7 siRNA에 의한 TRPM7 mRNA와 단백질 발현 억제

TRPM7 siRNA 10, 50, 및 100 nM 형질 주입하고 24시간 후에 의해 TRPM7 mRNA의 발현이 100 nM siRNA 처리군에서 vehicle 처치군에 비해 현저하게 억제되었다(Fig. 1A). 그리고 TRPM7 단백질의 발현도 siRNA 처리 대조군에 비해 억제되었다(Fig. 1B).

2. TRPM7 siRNA에 의한 ACHN 세포의 이동과 침윤 조절

동일 농도의 TRPM7 siRNA에 의해 ACHN 세포의 상처치유분석(wound healing assay) 결과 scrambled siRNA 처리군에서는 간극 형성 24시간 후에는 간극의 넓이가 처음 값의 27.30%±7.09%로, 48시간 후에는 양 간극의 세포가 완전히 합쳐졌다(Fig. 2B). TRPM7 siRNA 처리군에서는 간극 형성 24시간 후에는 처음 형성된 간극의 70.14%±4.14%의 넓이를 유지하였고, 48시간 후에도 56.84%±5.07%의 넓이를 유지해 TRPM7 유전자 억제에 의해 대조군에 비해 상처 치유가 현저하게 둔화되었다(p<0.01) (Fig. 2). 트랜스웰을 통한 ACHN 세포의 이동을 관찰한 결과 트랜스웰을 통한 세포의 이동이 TRPM7 siRNA를 형질 주입한 처치군에서 대조군에 비해 통계적으로 유의하지 않았으나 둔화되어 나타났다(p=0.056) (Fig. 3A). Matrigel 처리된 트랜스웰을 통한 ACHN 세포의 침윤 활성도 TRPM7 siRNA로 TRPM7을 차단한 경우, 트랜스웰을 통해 침윤한 세포의 수는 169.30± 10.02개로 scrambled siRNA 처리한 대조군의 10.02±14.58개와 비교해 현저히 적었다(p<0.01) (Fig. 3B).

3. TRPM7 siRNA에 의한 MMP-2, MMP-9, TIMP-1, 및 TIMP2의 단백질 발현 조절

TRPM7 siRNA 처치군에서 MMP-2의 발현은 대조군에 비해 증가하였고 MMP-9의 단백질 발현은 대조군과 차이가 없었다(Fig. 4). 그리고 MMP-2에 선택적으로 작용하는 TIMP2와 MMP-9에 선택적으로 작용하는 TIMP1의 단백질 발현은 TRPM7 siRNA 처리에 의해 그 발현이 억제되어 나타났다(Fig. 4).
Fig. 2.
Effect of TRPM7 silencing on the cell motility rate. Scratch wound-healing assays showed that knockdown of TRPM7 suppressed cell motility in ACHN cells at 0, 24, and 48 hours. Data were presented as the mean±standard error of eh mean of three independent experiments. TRPM7: transient receptor potential melastatin-subfamily member 7, siRNA: small interfering RNA. *p<0.01.
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Fig. 3.
Effects of transient receptor potential melastatin-subfamily member 7 (TRPM7) knockdown on the cell migratory capability (A) and invasive potential (B) of ACHN cells. Cell migratory capability was presented as the mean±standard error of eh mean of 3 independent experiments. siRNA: small interfering RNA.
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Fig. 4.
TRPM7 silencing suppressed cell migration along with expression of TIMP1 and TIMP2 in ACHN cells. Relative band intensities were measured using Adobe photoshop software and integrated densities were normalized against the -actin loading control. MMP: matrix metalloproteinase, TIMP: tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, TRPM7: transient receptor potential melastatin-subfamily member 7, siRNA: small interfering RNA.
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고 찰

TRPM7은 간세포암,13 전립선암,14 방광암,15 자궁경부암,16 난소암,17 및 위장관암18에서 종양의 발생, 성장, 이동, 침윤이나 전이에 관여하는 것으로 알려져 있다. 전립선암 및 방광암과 더불어 흔한 비뇨기계 암인 신세포암의 성장과 침윤 및 전이에도 TRPM7이 관여하는 것으로 보고되었다.11,12 이 연구에서도 언급된 선행 연구에서와 같이 TRPM7 siRNA에 의해 신세포암 세포주인 ACHN 세포의 이동과 침윤이 scrambled siRNA 처리한 대조군보다 억제되어 나타났다.
제작한 TRPM7 siRNA의 억제 효과를 확인한 다음 세포기질 단백 분해에 관여하는 MMP/TIMP계와 TRPM7에 의한 ACHN 세포의 이동과 전이의 조절과의 관련성을 밝히고자, TRPM7 siRNA 처리 후에 신세포암의 예후와 밀접하게 관련되어 있는 것으로 보고되었던 MMP-2, MMP-9, TIMP1, 및 TIMP2의 단백질 발현을 측정하였다.19 그 결과 TRPM7 siRNA 처리에 의해 MMP-2의 발현은 증가하였고 MMP-9의 발현은 대조군과 별 차이가 없었으나, TIMP1과 TIMP2의 발현은 scrambled siRNA 처리한 대조군보다 현저히 낮았다(Fig. 4). 종양의 세포 침윤에 미치는 TIMP의 작용에 대한 기존의 개념은 MMP의 억제제로 침윤과 그에 따른 전이를 억제하는 것이었고, 여러 선행 연구들에서 TIMP의 발현이 증가하면 여러 조직에서 종양의 증식, 침윤, 및 전이가 감소된다고 알려져 있다.20-22 그러나 TIMP1과 TIMP2의 mRNA 발현이 여러 암 조직에서 증가되었다는 선행 연구들이 있었고,23-25 특히 최근의 연구들은 TIMP가 MMP 비의존적인 다양한 기능도 가지고 있음을 보여주고 있다.26,27 조직면역염색 결과 TIMP1과 TIMP2의 단백질 발현이 높은 신세포암 환자들의 생존율이 높았으며,19 TIMP1의 발현이 예후가 나쁜 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer) 환자들에서 더 높게 나타났다.26 그리고 폐의 선세포암 세포에서 행해진 최근 연구에서 Kim 등27은 TIMP2가 c-SRc를 활성화하여 FAK, PI3-kinase/AKT, 및 ERK1/2 신호 전달 경로를 통해 MMP에 비의존적인 방법으로 암세포의 성장을 촉진시킬 가능성을 제시하였다. 또한 Ha 등11은 TRPM7이 Src 및 Akt 신호 전달 경로를 통해 신세포암 세포의 이동과 침윤에 관여한다고 보고하였다. 이러한 결과와 이 연구에서 얻은 TIMP의 작용을 종합하면 TRPM7이 신세포암에서 c-Src를 활성화하여 Akt 신호 전달 경로를 통하여 MMP 에 비의존적인 방법으로 세포의 이동과 침윤 및 전이에 관여할 가능성을 보여주고 있다.
이 연구는 신장암 세포주에서 TRPM7이 암세포의 이동 및 침윤에 미치는 효과를 본 것으로 신장암 환자의 생체내 암의 진행에 그 결과를 직접 적용하기에는 한계가 있다. 따라서 이 연구 결과를 토대로 향후 신장암 환자의 조직에서 임상 병기와 TRPM7 및 TIMP 발현을 비교 분석하여 상호 관계를 밝히는 연구가 필요하며, 그 결과는 혈청 TIMP-1 측정을 진단 및 대장암 예후를 예측하는 표지자로써의 활용 가능성을 제시한 최근 보고들에 근거해서28,29 비침습적으로 신장암을 진단하고 예후 판정에 활용할 가능성을 기대해 볼 수 있다.

결 론

이 연구 결과 TRPM7 siRNA에 의해 신세포암의 이동과 침윤이 현저하게 둔화되었고, MMP-2와 MMP-9의 단백질 발현 변화와 별개로 MMP-2와 MMP-9 각각에 대한 선택적 억제제인 TIMP2와 TIMP1의 단백질 발현은 감소하였다. 이 결과는 TRPM7이 MMP에 비의존적인 TIMP1과 TIMP2의 작용을 통해 신세포암의 이동과 전이에 관여할 가능성을 나타내고 있다.

이해관계(Conflict of Interest)

저자들은 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.

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