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Korean J Urol Oncol > Volume 17(3); 2019 > Article
당뇨력과 전립선암 발생 위험도: 동아시아 남성 코호트 연구에 대한 메타역학 연구

Abstract

Purpose

Seven quantitative systematic reviews previously published showed that the direction of risk of prostate cancer associated with history of diabetes mellitus was in the opposite. The aim of this meta-epidemiological meta-analysis (MEMA) was to evaluate the effect size and direction of the prostate cancer risk associated with history of diabetes mellitus in Far East Asian men from population-based cohort studies.

Materials and Methods

The primary subjects of MEMA were the 7 Asian cohort studies selected by related systematic reviews. Additional articles were searched from the primary subjects using citation discovery tools. The study having the longest follow-up period was selected from studies having the same cohorts. Random effect model was applied to estimate a summary relative risk (sRR) and its 95% confidence intervals (CIs). Egger test was used to evaluate a publication bias.

Results

Three cohort studies were selected finally. These participants were population of Korea, Taiwan, and Japan, respectively, and total participants were 1,475,465. The direction of risk among 3 studies of Far East Asian men was in the opposite direction. The sRR (and its 95% CI) (l-squared value) was 1.07 (0.71–1.62) (86.1%).

Conclusions

This MEMA found that the direction as well as effect size of risk of prostate cancer associated with history of diabetes mellitus in Far East Asian men were inconsistent and heterogenous. To overcome them, it would be necessary to elongate cohort follow-up period, to adjust for potential confounders including socioeconomic status, and to consider conducting rates of prostate specific antigen test by national screening guideline.

서 론

당뇨병 (diabetes mellitus) 의 발생률과 유병률이 전세계적로 증가하고 있으며,1 아시아인에서의 유병률 증가가 현저한 것으로 보고되었다·2 그런데 Noto 등3은 체계적 고찰을 통해 아시아인에서 당뇨병이 전체 암의 발생과 사망 위험을 높인다고 발표하였다.
한편, Crawley 등4은 당뇨병이 전립선암의 발생 요인이 된다고 주장하였고, Ha Chung 등5은 아시아 남성의 전립선 암 발생 위험 요인으로 생활습관과 함께 당뇨력을 지적하면서, 그 근거의 하나로 아시아인으로 구축된 19개의 코호트 데이터로부터 2형 당뇨력이 있을 경우 전립선암 사망률 (mortality) 이 유의하게 높아진다는 결과를 인용하였다.6
Table 1 은 당뇨병력과 전립선암 발생 간의 관련성을 규명한 체계적 고찰(systematic review) 결과를 요약 정리한 것이다. 아시아인 코호트를 선정하지 않는 체계적 고찰 연구 의 결과는 당뇨력은 위험 요인이 아니라 보호 요인으로 통 계적으로 유의하게 보고되었다.78 반면 아시아인 코호트가 추가된 4편의 체계적 고찰 연구에서는 summary RR (sRR)이 1에 수렴하거나 통계적 유의성이 사라졌다 (Table 1).912
Table 1.
Summary of systematic reviews to evaluate the association of diabetes mellitus with risk of prostate cancer from population-based cohort studies
Study Search to Selected studies Asian cohort Summary RR 95% CI
Bonovas (2004)7 Oct 2003 9 0 0.91 0.88–0.94
Kasper (2006)8 Feb 2006 10 0 0.84 0.76–0.93
Bansal (2013)9 Jul 2011 29 5 0.87 0.80–0.94
Zhang (2012)10 May 2012 25 3 0.93 0.81–1.05
Jian Gang (2015)11 Apr 2012 32 3 0.86 0.79–0.93
    7 (Asians) 3 1.72 0.84–2.61
Starup-Linde (2013)12 Nov 2012 9 1 0.85 0.80–0.91
Crawley (2018)4 Jun 2017 8 0 NA NA

RR: relative risk, CI: confidence intervals, NA: nonavailable.

이상의 결과들로부터, 당뇨병에 의한 전립선암 발생에 있어서 서구인과 아시아인 간에 위험의 방향성이 다르다는 추론을 도출할 수 있다.13 특히, 아시아인 코호트 7편에 대한 sRR은 위험 요인으로 보고되었다.11 그러나 선정된 7편에는 코호트 연구와 환자-대조군 연구를 합친 것이며, 주로 일본인, 대만인, 한국인의 극동 아시아인에 집중된 연구 결과들이었다. 그리고 코호트 연구 3편 중에도 일반 건강인이 아닌 환자군에 대한 추적 연구가 포함되었다.14 따라서 극동아시아 남성의 전립선암 발생에 당뇨병이 어떤 영향을 주는가를 전향적 추적 연구에 국한하여 살펴볼 필요가 있다. 이상의 배경에 따라 저자는 환자군이 아닌 극동아시아 일반인을 대상으로 하면서, 전립선암 사망이 아닌 발생 위험과 당뇨력 간의 관련성을 규명한 코호트 연구 결과에 대하여 메타 역학적 연구를 수행하였다.1516

대상 및 방법

메타역학연구의 연구 대상은 기존의 체계적 고찰에 선정된 논문들이다. 이에, Table 1 에서 제시된 기존의 체계적 고찰 연구에서 선정된 아시아인 코호트 논문은 7편이었다.17” 그리고 당뇨와 전체 암의 발생을 알아본 체계적 고찰로 서론에서 인용한 2편313을 선정한 아시아인 코호트 논문은 2편이었다.24,25
기존의 체계적 고찰에서 선정한 총 9편의 아시아인 코호트 연구 논문에서 가장 최근의 발표 연도가 2016년도이었다.22 따라서 2019년 8 월 15일 현재까지 추가로 선정되어야 할 논문을 확보할 필요가 있었다. 이에 PubMed에서 제공하 는 ‘cited by’의 citation discovery tools (CDT)를 활용하여 9 편 각각에 있어 인용한 논문목록을 만들었다.26 그리고 다음의 선정 기준에 따라 논문을 선정하였다. (1) 연구 대상이 동아시아 건강인으로 (2) 전향적 코호트 추적 연구를 수행 하였으며 (3) 당뇨력에 따른 전립선암의 발생 위험도 크기가 제시된 것.
최종적으로 선정된 논문들에 있어 동일한 코호트 대상으로 수행된 논문들은 추적 기간이 가장 긴 연구를 해당 코호트의 대표로 선정하였다. 최종 선정된 논문의 효과 크기로는 각종 교란변수들을 보정한 RR과 95% 신뢰구간 값을 추출하였다. 이로부터 logarithm RR (logRR) 과 standard error of logRR을 각각 산출하였다.
논문들 간의 이질성 수준은 I-squared value (%)로 평가하 였으며, 50% 이상인 경우는 random effect model을 적용한 메타분석을 수행하였다.27 출판오류 (publication bias) 를 알아보기 위하여 Egger test를 수행하였으며,28 통계적 유의 수 준은 0.05로 산정하였다. 이 연구의 대상은 기 발표된 논문들이기에, 연구윤리 심의 대상에 해당되지 않았다.

결 과

기존의 체계적 고찰 연구에서 선정된 총 9편에 대하여, PubMed 의 CDT 도구를 활용하여, 2019년 8월 15일 현재까지 인용한 논문목록은 420편이었다. 이 중 선정 기준을 적용한 결과, 새로이 1편을 추가로 선정할 수 있었다.29 이 과 정에서, 중국인을 대상으로 한 코호트 연구 3편은 후향적 연구로 당뇨환자의 발생률만을 산출하였기에 배제되었다.3032 또한 Rastad 등33은 이란인에 대한 추적 연구란 점에 서 배제되었다.
따라서 메타역학 분석을 위하여 10 편이 선정되었다.1725,29 우선, 2013년에 발표된 Sasazuki 등23의 논문은 일본인을 대상으로 한 주요 8개 코호트 자료를 수합하여 pooled analysis 를 수행한 결과를 담고 있었다. 따라서 해당 논문을 최종 선정하는 대신, 5개의 코호트 추적 논문들1922,25 을 메타분석 대심에서 제외시켰다. 그리고 대만의 코호트 논문들 3 편1718,29 은 National Health Insurance (NIH) 데이터베이스를 활용했다는 점에서, 추적 기간이 가장 긴 Lee 등18 논문을 선정하는 대신, 나머지 2편의 논문17,29 도 제외시켰다. 따라서 2019년 8월 15일 현재 극동 아시아인을 대상으로 한 코호트로 당뇨와 전립선암 발생 위험을 보고한 논문은 최종 3 편18,23,24 이 선정되었다. 한국, 대만, 일본인 남성이 각각 참가하였으며, 그 대상자 수는 총 1,475,465명이었다(Table 2).
Table 2.
Three selected cohort studies having the hypothesis of evaluating the association of diabetes mellitus with risk of prostate cancer in Far East Asian men
Study Nation Source of cohorts Participants (men) Follow-up periods HR (95%CI) Adjusted variables
Jee (2005)24 Korea KCPS 829,770 1992–2002 0.80 (0.64–0.99) Age, age squared, amount of smoking, alcohol use
Lee (2012)18 Taiwan NHI 488,778 1998–2009 1.56 (1.19–2.04) Age, history of hypertension, dyslipidemia, gout
Sasazuki (2013)23 Japan 8 Cohorts 156,917 1984–2009 0.98 (0.70–1.36) Age, area, history of cerebrovascular disease, coronary heart disease, cigarette smoking, alcohol consumption, body mass index, physical exercise, green leafy vegetables, coffee intake

HR: hazard ratio, CI: confidence intervals, KCPS: the Korean Cancer Prevention Study, NHI: National Health Insurance in Taiwan.

Table 2에서 제시한 것처럼 최종 선정된 33편의 코호트 결과에 따르면, 전립선 발생에 있어서 당뇨력은 한국에서는 보호 요인으로, 대만에서는 위험 요인이며, 일본에서는 영향이 없는 것으로 나왔다. 추출한 효과 크기에 대한 메타분석을 수행한 결과 이질성이 매우 높은 가운데(I-squared= 86.1%), sRR이 1보다 높게 나왔지만 통계적 유의성이 없게 나왔다(sRR, 1.07; 95%CI, 0.71–1.62) (Fig. 1). 그리고 출판 오류를 평가하기 위한 Egger test의 p-value는 0.72였다.
Fig. 1.
Forest plot for estimating the summary effect size (ES). CI: confidence interval.
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고 찰

연구 결과들을 요약하면, 전립선암 발생에 있어서 당뇨력 은 극동아시아 3 국 각각 다른 영향을 미치는 것으로 나왔으며, 이질성이 매우 높은 것을 확인하였다. 이런 사실은 아시아 내 나라별로 발생률과 사망률에서 큰 차이를 보인다는 주장5을 뒷받침하는 결과이다.
이처럼 극동아시아 남성에서 당뇨력과 전립선암 발생 간의 관련성을 본 코호트 연구 결과가 일관성이 없고 방향성도 상이하게 나온 것에 대하여는 다음과 같은 사항을 고려해 볼 수 있다.
넷째, 당뇨력을 가진 경우 testosterone 수준이 낮아져서 첫째, 통계적 유의성 여부가 참여한 코호트 대상자 수와 관련이 된다는 점이다. Table 2에서 보듯이 세 나라 모두 관찰 기간이 10 년 전후로 유사한 가운데, 대상자 수가 가장 작은 일본 연구는 통계적 유의성을 보이지 않는 반면, 3.1 배의 대만과 5.3 배의 한국 연구에서 통계적 유의성을 보인다는 점이다. 따라서 일본 코호트에서 추적 기간을 더 연장할 경우 통계적 유의성을 가질 가능성이 있겠다. 그러나 일본인 연구에서 통계적 유의성을 확보한다고 해도 hazard ratio (HR) 의 방향성이 어떻게 될지는 예측하기 힘들다. 왜냐하면, 22,458명의 일본 남성에 대한 코호트 연구에서 당뇨력이 전립선암의 위험을 높이는 것으로 보고되었기 때문이다 (HR, 1.97; 95% CI, 1.01–3.87).20 이에 더하여, 통계적 유의성을 보인 한국과 대만의 위험도 방향이 서로 상이하다는 점은 다른 해석이 필요하다.
둘째, 전립선암 선별검진 (screening test) 을 위해 전립선특 이항원(prostate specific antigen, PSA) 검사의 나라별 시행률의 차이이다. 국가별로 전립선암 발생률이 큰 차이를 보이는 이유들 중의 하나로 PSA 검진의 보급률 차이에 의한 것이라는 주장 때문이다.5,3436 아시아 남성에서의 전립선암 발생률이 증가해 온 가운데,5,37,38 이런 현상을 설명하는 하나로 PSA 검사의 도입을 언급하였다.39,40 그런데, 전립선암 검진 지침에서, 한국과 대만은 PSA 검사를 권하지 않는 반면,39,40 일본은 시행을 권하는 지침을 가지고 있다.41 나라별 로 지침 내용이 다른 것으로 인하여 나라별 PSA 시행률이 상이하고, 이에 따라 코호트 추적결과를 상이하게 만들었다는 추론을 할 수 있다.
셋째, 전립선암 발생과 당뇨병은 사회경제적 수준에 따라 차이가 난다는 점이다. 아시아 국가에서 경제수준이 높은 국가일수록 전립선암 발생률이 높게 나오기 때문이다.42 또 한 Wu 등43은 대만인에 있어서 사회경제적 수준이 높을수록 전립선암 발생률이 높아지면서 진단 시 병기 (stage) 는 더 양호하다고 보고하였다. 이런 결과는 의료서비스 이용의 차이가 전립선암 발생률에 영향을 준다는 추론을 가능하게 한다. 또한 사회경제적 수준이 낮을수록 당뇨병의 발생 위험이 높아진다.4445 따라서 당뇨력과 전립선암 발생 간의 관련성을 규명하기 위해서는 사회경제적 수준을 보정할 필요가 있지만, 선정된 3 코호트 논문 모두 사회경제적 수준을 잠정적인 교란변수로 고려하지 않았다 (Table 2). 이러한 연구 분석 과정의 제한점으로 인하여 3 논문의 결과가 모두 다르게 나온 것으로 해석해 볼 수 있다.
전립선암 발생 위험을 낮추게 될 뿐만 아니라,46 PSA 수준 이 낮아져서 전립선암 진단 시점이 지연된다는 것이다.47 그렇다면, 전립선암 진단 당시의 grade 와 stage 를 고려한 당뇨 병과의 관련성을 규명할 필요가 있지만, Table 2의 선정된 3 논문 모두 이에 대한 고려를 하지 않았다. 다만 일본인의 한 코호트에서는 stage 별로 위험도가 차이가 없었다고 보고하였다.20 그렇지만 체계적 고찰 연구는 전립선암의 grade 와 stage 별로 나누어 볼 때 당뇨병은 보호 효과가 있다고 보고하였다.48 그런 점에서 당뇨가 전립선암 발생 위험을 높인다는 대만의 연구18에서 진단 당시의 grade 와 stage 별로 나누어 추가로 분석할 필요가 있다.

결 론

서구인과 달리 극동아시아 남성에서 당뇨력에 의한 전립 선암 발생 위험은 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 이런 결론 도출에 있어서 한국, 일본, 중국 별로 각각 다른 결론을 보고하여 이질성이 높다는 점을 염두에 두어야 한다.
향후 극동아시아 남성에서 당뇨력과 전립선암 발생 간의 관련성에 대한 일관성 있고 방향성이 결정된 결과를 얻어낼 수 있도록, 다음의 사항들이 연구수행에 반영되기를 제안한다. 첫째, 서구에 비해 아시아인의 전립선암 발생률이 낮다는 점에서 보다 충분한 대상자 수를 확보하고 추적 기간도 연장해야 할 것이다. 둘째, 코호트 구축 과정에서 사회경제적 수준에 관한 정보를 확보하여, 잠재적 교란 현상을 통제 해야할 것이다. 마지막으로 국가별 암검진 지침내용의 상이성에 따른 PSA 시행의 차이를 고려하고, 진단 당시 전립 선암의 grade와 stage별로 하부군 분석 (subgroup analysis)을 할 필요가 있겠다.

Conflict of Interest

이해관계 (Conflict of Interest)

저자들은 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.

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